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环境毒物的联合作用
环境中经常同时出现多种化学物质的污染，这些物质对机体所产生的综合毒性作用，称为环境毒物的联合作用。联合作用有相加作用、协同作用、拮抗作用和独立作用等几种类型。
环境中经常同时出现多种化学物质的污染，这些物质对机体所产生的综合毒性作用，称为环境毒物的联合作用。联合作用有相加作用、协同作用、拮抗作用和独立作用等几种类型。(1) 相加作用： 两种以上毒物对机体的毒作用为单项物质毒性作用的总和。当某些毒物化学结构及性质相近，对机体作用部位一致，在机体内毒作用机理相似时，往往呈相加作用。例如氰化氢与丙烯腈是同系化合物，进入机体后都析出氰根，在体内产生相似的毒作用，两者共存时为相加作用。(2) 协同作用： 两种毒物联合作用时，其中一种毒物可使另一种毒物毒性增强，其毒性超过两种毒物毒作用的总和，称为协同作用或增毒作用。当某种毒物进入体内使机体对另一毒物的吸收增加，排泄延缓，而使后者在体内蓄积量增多，或使其降解受阻，或通过代谢产生毒性更大的产物时，都可能产生协同作用。例如大气中二氧化硫与三氧化硫混合污染对呼吸道的作用要比它们各自的单独作用强得多。又如有些物质本来致癌作用很弱，但与具有增强致癌作用的毒物共同作用时，则可能出现强的致癌作用，一些促癌剂就属此类。(3) 拮抗作用： 两种毒物联合作用时，其中一种毒物可使另一种毒物毒性减弱，其毒性低于两种毒物作用的总和称为拮抗作用。当某种毒物使机体对其他毒物的吸收量减少，加速其他毒物从体内排出，或加快在体内降解过程，产生毒性更低的代谢产物时都可能产生拮抗作用。(4)独立作用： 毒物中各单项物质对机体的作用途径、方式和作用部位都不相同，毒作用的机理也不同时，各毒物对机体产生的作用为独立作用。常采用急性动物试验的方法测定各单一毒物及混合毒物的LD50，以初步评价联合作用的类型。先假设混合物的联合作用为相加作用，用Finney提出的相加作用计算式，求出混合物预计LD50(PLD50)。式中： PLD50混合物预计半数致死量;π甲、π乙……πn 混合物中各单项物质的组分，π甲+π乙+……πn=1;LD50(甲)、LD50(乙)……LD50(n) 各单项毒物的半数致死量。然后按计算时所确定的单项物质的组分配成混合物对动物试验，求得混合物的实测半数致死量(OLD50)，设如OLD50等于PLD50，则Q值等于1，该混合物的联合作用为相加作用。如OLD50&PLD50，Q&1，为拮抗作用。如OLD50&PLD50，Q&1，为协同作用。但由于动物个体的差别以及毒物在体内的毒作用受到许多因素的影响，两种毒物呈相加作用时，Q值不一定正好等于“1”。需用统计处理的方法，来确定相加作用时Q值允许的偏离范围。Abt提出用测定PLD50和OLD50差异显著性水平的方法来判断联合作用的类型。Finney提出用机率法，先分别求得混合物的实测死亡一机率回归线和混合物的预计死亡一机率回归线，如这两条回归线的坡度b无显著性差别，则联合作用为相加作用。另外一些学者根据大量的实验结果，提出相加作用时Q值的建议范围。Keplinger以15种农药按等毒性配成100余对混合物进行测试后，建议Q值在0.57～1.75范围内为相加作用，&0.57为拮抗作用，&1.75为协同作用。也可以用等效应图评价两种毒物联合作用。先在方格纸上纵轴和横轴上各标出甲、乙毒物的LD50及95%可信限(上、下限)，联接各相应点，甲、乙LD50的联线称等效应线，95%可信限的联线上、下限范围的区间称等效应区，然后OLD50中各单项毒物的剂量在纵轴与横轴上各引垂线相交于一点，如此点落在等效应区内，则此混合物为相加作用;如落在等效应区下方为协同作用;如落在等效应区上方则为拮抗作用或独立作用。图中氰化物与丙烯腈两个交点都落在等效应区内，故氰化物与丙烯腈的联合作用为相加作用。氰化物剂量(mg/kg)氰化物与丙烯腈联合作用的等效应图近年来很多学者注意在器官、细胞和分子水平上评价环境毒物的慢性联合作用。如镉和锌的急性联合作用是拮抗作用，国内进一步采用慢性毒性、致畸、DNA合成抑制、微核和Ames等试验研究慢性联合作用，也获得拮抗作用的结果。国内还采用Ames和DNA合成抑制试验对乙醛和丁烯醛的联合作用进行了研究。上述某些分析急性联合作用特性的方法也可用以分析慢性联合作用的实验结果。国外采用机率法在器官水平上分析四氯化碳、一氯苯和乙酰氨基苯酚等肝毒物质的联合作用。采用血清丙氨酸转氨酶(ALT)为测定指标，以活性大于对照组的均值加3个标准差为阳性反应。求得各单项毒物和混合物的染毒剂量和ALT阳性反应 (以机率单位表示) 的剂量一反应曲线。对四氯化碳和一氯苯混合物的实测剂量一反应曲线和按相加作用求得的预计剂量一反应曲线作显著性检验，两者无显著差异，这两种混合物的联合作用为相加作用。四氯化碳和乙酰氨基苯酚的实测剂量一反应线和按相加作用求得的预计剂量—反应线之间有显著差异，混合物实测毒性低于预计毒性，呈拮抗作用。混合物中毒物的不同配比对其联合作用的特性往往有很大影响，如偏二甲肼和亚硝酸盐按等毒性配比时呈拮抗作用;但当混合物中两者比例悬殊很大时，则表现为相加作用。采用流行病学调查方法研究环境污染物的联合作用十分重要。如研究飘尘与SO2，汽车废气与吸烟的联合作用对人群的影响。许多生活因素常可影响毒物的联合作用，例如吸烟、饮酒、药物及营养条件等对毒物的联合作用都可能产生很大影响。近年来对物理因素(如高温、高湿、噪声、振动、射线及电磁波等) 与化学物质对机体的联合作用进行了不少研究，高温时血液循环加速，毒物的吸收增加，因而毒性增强。环境中多种污染共存时产生联合作用的问题，是一个重要而又非常复杂的问题，尤其多种污染物低浓度长时间污染对人群产生危害的评价问题，都是今后环境卫生学中需要研究的课题。
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基于PBPK模型的铜、锌联合毒性健康风险评价
【摘要】：伴随工业发展、经济增长的社会进步,我国近年来重金属污染事故频发,造成巨大的经济损失,污染环境,严重影响社会经济的可持续发展。重金属污染情况严重,多次引发群体性事件,严重威胁着广大居民的生命健康。为了降低重金属污染造成的经济损失、保护环境安全和居民身体健康,建立完善实用的健康风险评价体系有效防治重金属污染、为风险管理提供决策支持具有积极意义。
健康风险评价有很多方面仍有待进一步完善,尤其在对联合毒性的健康风险研究方面,往往缺乏基础毒理学数据支撑而影响风险评价结果的准确性,或对联合毒性作用类型考虑过于简化而限制评价方法的适用范围。因此,本研究将联合毒性研究与健康风险评价方法有机的结合,希望在健康风险评价方面做一些有益的尝试和探索。
本研究针对多种重金属同时存在于环境、相互影响作用产生联合毒性效应的现状,首先对铜、锌联合毒性作用进行了研究,在汇总文献数据基础上进行验证性急性毒性实验,相加指数AI值大于0,说明铜、锌联合作用方式为协同作用；超氧化物歧化酶活与谷胱甘肽过氧化物酶活检测结果进行单因素方差分析,结果显示P值均小于0.05,说明染毒浓度的差异对酶活具有显著性的影响；同时进行t检验,在95%置信区间下P值均小于0.05,说明与空白对照相比,铜、锌联合作用使酶活显著性的降低；铜、锌在肝脏富集并呈现浓度先升高后降低的变化。故确定在本研究环境下,两种重金属联合毒性的作用方式为协同作用,铜、锌相互作用会造成毒性放大的效果。
使用药代动力学模型(PBPK模型)模拟进行剂量-效应分析,建立模型结构、选择模型公式、确认模型参数,得到的模拟结果经过流行病学资料数据的验证,确保模型的合理性和准确性。模拟结果显示,重金属在人体器官中经历先富集、达到峰值后缓慢降解的过程,铜、锌在肝脏、肾脏中的富集含量最高,在血液、心脏中的含量较少,均与相关数据一致,故模型可用于风险评价的外推计算。
最后通过内效应综合危害指数法计算铜、锌两种重金属的危害指数,研究两种重金属联合暴露情境下的人体健康风险,其中安全剂量暴露下的器官内重金属浓度也由PBPK模型模拟计算。
遵循以上思路和方法,本研究以华东某铅锌矿区周边居民为研究对象进行实例分析,对当地居民进行铜、锌暴露下饮用水暴露的健康风险评价。暴露评价中通过实地采样、问卷发放的方式收集数据,使用EPA推荐暴露模型计算,铜的暴露剂量为5.63E-05mg/L,锌的暴露剂量为3.27E-03mg/L。再进行PBPK模型外推计算的剂量-效应分析,模拟数据显示重金属在人体内呈现先上升后下降的代谢过程。通过内效应综合危害指数法计算危害指数,安全剂量选择EPA推荐值,铜为5.0E-03mg/L,锌为3.0E-01mg/L。危害指数最高达1.08,最低0.60,平均值在0.72。居民的实际暴露剂量均在铜、锌经口摄入安全剂量值以下,但由于铜、锌联合作用造成毒性增强现象,致使在暴露时段内危害指数平均值偏高,更有时刻数值超过1,显示对矿区周边居民器官组织造成危害的风险值较高,需要进一步对居民健康风险进行调控,具体措施包括源头控制、阻断暴露途径和受体保护。
【关键词】：
【学位授予单位】：南京大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2013【分类号】：X820.4【目录】：
中文摘要6-8Abstract8-12第一章 绪论12-18 1.1 研究背景12-14 1.2 研究意义14-15 1.3 研究目标15 1.4 研究方法与技术路线15-18第二章 研究综述18-32 2.1 联合毒性研究进展18-24
2.1.1 联合毒性作用类型18-19
2.1.2 联合毒性作用的判定方法19-22
2.1.3 重金属联合毒性研究22-24 2.2 重金属健康风险研究进展24-27
2.2.1 国外研究24-25
2.2.2 国内研究25-27
2.2.3 发展趋势27 2.3 混合物健康风险评价研究进展27-29
2.3.1 国外研究27-28
2.3.2 国内研究28-29 2.4 PBPK模型在健康风险评价中的应用29-32
2.4.1 PBPK模型的特点29-30
2.4.2 PBPK模型在健康风险评价中的应用30-32第三章 铜、锌联合毒性的研究32-45 3.1 联合毒性在风险评价中的作用32 3.2 验证实验32-43
3.2.1 材料与方法33-38
3.2.2 实验结果38-43 3.3 人体毒性研究43-45第四章 PBPK模型的构建45-54 4.1. PBPK模型45-46
4.1.1 模型组成45-46
4.1.2 软件实现46 4.2. PBPK模型构建46-54
4.2.1 模型结构47-48
4.2.2 模型公式48-49
4.2.3 模型参数49-51
4.2.4 模拟结果51-52
4.2.5 结果验证52-54第五章 基于PBPK模型的健康风险评价54-62 5.1 健康风险评价的基本方法54-55 5.2 危害识别55 5.3 暴露评价55-57 5.4 剂量-效应评价57-60
5.4.1 剂量-效应关系57-58
5.4.2 剂量-效应评价的方法58-60 5.5 风险表征60-61
5.5.1 风险表征的内容60
5.5.2 铜、锌联合作用健康风险表征60-61 5.6 风险管理61-62第六章 实例分析62-70 6.1 案例背景62-63 6.2 危害识别63 6.3 暴露评价63-65
6.3.1 采样及检测63-64
6.3.2 人群暴露调查64-65
6.3.3 暴露剂量评价65 6.4 剂量-效应评估65-67 6.5 风险表征67-69
6.5.1 安全浓度下的内剂量的计算67-68
6.5.2 危害指数的计算68-69 6.6 健康风险评价结果及风险管理建议69-70第七章 结论与展望70-73 7.1 结论70-71 7.2 展望71-73参考文献73-78硕士期间取得成果78-79致谢79-81
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目录1 拼音GBZ/T 240.28—2011 huà xué pǐn dú xué píng jià chéng xù hé shì yàn fāng fǎ dì 28bù fēn ：màn xìng dú xìng /zhì ái xìng lián hé shì yàn2 英文参考Procedures and tests for toxicological evaluations of chemicals—Part 28:Combined chronic toxicity/carcinogenicity testICS&13.100
中华人民共和国国家 《化学品毒学评价和试法 第28部分：/致癌性联合试验》（Procedures and tests for
toxicological evaluations of chemicals—Part 28:Combined chronic toxicity/carcinogenicity test）由于日发布，自日起实施。3 前言根据《》制定本部分。GBZ/T 240《化学品评价程序和试验方法》现分为以下四十四部分：
——第1部分：总则；
——第2部分：试验；
——第3部分：试验；
——第4部分：试验；
——第5部分：急性眼性/腐蚀性试验；
——第6部分：急肤刺激性/腐蚀性试验；
——第7部分：致敏试验；
——第8部分：；
——第9部分：体外哺乳动物畸变试验；
——第10部分：体外哺乳动物细胞试验；
——第11部分：体内哺乳动物试验；
——第12部分：体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验；
——第13部分：哺乳动物/染色体畸变试验；
——第14部分：类动物；
——第15部分：亚急性经口毒性试验；
——第16部分：亚急性经皮毒性试验；
——第17部分：亚急性吸入毒性试验；
——第18部分：试验；
——第19部分：试验；
——第20部分：试验；
——第21部分：致畸试验；
——第22部分：两代繁殖；
——第23部分：迟发性毒性试验；
——第24部分：慢性经口毒性试验；
——第25部分：试验；
——第26部分：慢性毒性试验；
——第27部分：致癌试验；
——第28部分：慢性毒性/致癌性联合试验；
——第29部分：试验；
——第30部分：皮肤试验-局部法；
——第31部分：试验；
——第32部分：基因突变试验；
——第33部分：果蝇伴性隐性致死试验；
——第34部分：试验；
——第35部分：体外哺乳动物细胞程序外合成（UDS）试验；
——第36部分：体内哺乳动物外周微核试验；
——第37部分：体外哺乳动物细胞交换；
——第38部分：体内哺乳动物骨髓细胞姊妹染色体交换；
——第39部分：试验；
——第40部分：繁殖/筛选试验；
——第41部分：合并繁殖/发育毒性筛选试验；
——第42部分：一代繁殖试验；
——第43部分：神经筛选试验；
——第44部分：毒性试验。
本部分为GBZ/T 240的第28部分。
本部分由卫生部职业卫生标准专业委员会提出。本部分由中华人民共和国卫生部批准。
本部分起草单位：广东省防治院、与所。
本部分主要起草人：黄建勋、李斌、郑玉新、孙金秀、林铮。
化学品毒理学评价程序和试验方法
第28部分：慢性毒性/致癌性联合试验
4 1&范围GBZ/T 240的本部分了动物慢性毒性和致癌性合并试验的目的、试验概述、试验方法、数据处理与结果评价、评价报告和结果解释。
本部分适用于同时化学品的慢性毒性和致癌性。5 2&规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
GBZ/T 224&职业卫生名词术语
GBZ/T 240.1&化学品毒理学评价程序和试验方法&第1部分：总则6 3&术语和定义GBZ/T 240.1、GBZ/T 224&界定的术语和定义适用于本文件。7 4&试验目的通过一定途径（经口、经皮或吸人），动物在正常期的大部分时间内反复接触不同（浓度）的受试化学品，观察实验动物主要的慢性毒性，确定（浓度），同时观察化学品对实验动物的，求出剂量一效应关系，为拟定人类接触该化学品的提供参考依据。8 5&试验概述在实验动物的大部分生命期间将受试以一定方式，观察动物的中毒表现，并进行指标、指标、病理等，以阐明此化学物质的慢性毒性；观察动物的大部分或整个生命期间及死后检查出现的数量、类型、部位及发生时间，与对照动物相比以阐明此化学物质有无致癌性。本试验设计需得当、试验过程需合理，可同时检测受品的致癌性和主要的慢性毒性。
9 6&试验方法9.1 6.1&受试样品9.1.1 6.1.1&资料收集在开始本试验之前，应尽量收集受试样品现有的各种资料。
a）&受试样品的商品名和其他名称（包括CAS号）；
b）&受试样品的、和；
c）&受试样品的物理、化学性质（可包括：外观、沸点、熔点、密度、、资料、、性、化学活性、ppm和mg/m3换算系数、光化学性质、、粒度等）。重要的参数还包括性（包括在介质或饲料中的稳定性）；
d）&受试样品的成分、主要杂质；
e）&受试样品的生产、合成路线；
f）&储存方法：要有长期储存受试样品（包括在介质或饲料中）的合适方法。否则需定期制备新鲜；
g）&人类可能接触的途径和水平。9.1.2 6.1.2&登记接受样品的日期开始试验前应有适当数量的受试样品。样品来源和应相同，尽可能使用同一批生产的受试样品，否则，分别测定每一批受试样品的纯度和杂质。9.2 6.2&实验动物和饲养环境9.2.1 6.2.1&动物种系的选择可根据急性、试验和毒物代谢动力学试验资料选择合适的动系。致癌试验通常选
择小鼠或大鼠，而慢性毒性试验通常选用大鼠或狗，因此，选用大鼠作本试验较为，但也不排除选用其他动物种系的可能性，总之，应尽可能选择对致癌性和慢性毒性，而自发肿瘤发生率又较低的动物。9.2.2 6.2.2&动物性别和年龄应使用两种性别的动物。
通常使用刚断奶或断奶不久的年幼动物来进行试验，尽量使动物在其生命期内有更长的时间接触受试样品和诱发肿瘤。有时候甚至采用在宫内便开始接触受试样品，在脏器形成期，部分如对敏感。
啮齿类动物断奶和之后要尽快开始试验，最好在6周龄之前。如作宫内染毒或在染毒则需特别设计。9.2.3 6.2.3&实验动物数为了最大限度保证试验结果的可靠性和满足统计学处理，动物应分成试验组和对照组，而且每组都应有相当多的动物数，保证试验结束时有足够的动物进行详细的和统计学。
每一剂量组和对照组至少应有50只雄性和50只的动物；如果提前剖杀部分动物，应适当增加数量。如设附加组，高剂量组还应增加动物各20只，对照组增加雌雄动物各10只。9.2.4 6.2.4&动物的管理、饲料和饮水6.2.4.1&实验动物和动物试验的环境设施应符合国家相应规定，至少应使用设施进行试验。必须有合理的动物管理措施并严格控制环境条件，尽量减少人员流动。饲养条件、疾病、治疗、饲料的杂质、空气、饮水、垫料等都可能对试验结果产生影响。
6.2.4.2&至少应使用清洁级动物进行试验，购入动物需经检疫方能用于试验。每一房间只能饲养一种动物；每一房间只供一种受试样品试验用，还应避免受试样品对对照组动物的影响。
6.2.4.3&笼具等物品应便于和，应避免使用和等，特别是与动物有的部位更应，因为这类物质对试验结果可能产生影响。
6.2.4.4&饲料应满足动物需要，应定期分析饲料成分（包括和杂质等），不含对试验有影响的杂质或含有的杂质成分不超过标准，目前已明确某些物质（如抗、、硒等）对致癌试验有影响，而有些物质如农药残留、氯烃、多环、、等等对试验有影响。饲料成分分析结果应在评价报告中列出。
6.2.4.5&如果受试样品掺在饲料或饮水中染毒，应测定受试样品在饲料或饮水中的稳定性和均匀性。
6.2.4.6&如果受试样品的毒性较低，则加入饲料的受试样品比例较大，应注意混入饲料中的受试样品浓度不应超过5%，否则会对动物正常营养产生影响。
6.2.4.7&必要时对饮水中的物也应。食盒内饲料应定期更换，每周至少一次。动物自由饮水。9.3 6.3&试验分组至少要设三个剂量组及一个对照组。高剂量组可以出现较轻的，如酶水平改变或减轻等（减少程度不多于10%），但不能明显缩短动物寿命。低剂量不能引起任何毒性反应，应不影响动物的正常生长、和寿命，其剂量一般不应低于高剂量的10%。中剂量应介于高剂量和低剂量之间。
以上剂量的选择应根据现有资料制定，最好能根据亚慢性毒性试验资料，如有资料更好。
高剂量组和对照组应设附加组，以观察受试样品的慢性毒性的恢复过程。
通常每天均应染毒，但根据可有不同。受试样品加入饲料或饮水中进口试验时可连续染毒。染毒可根据毒物代谢动力学资料而调整。
应设立对照组。对照组动物不接触受试样品及其他介质，其他处理均与染毒组相同。若需对或添加剂染毒，应加入溶剂或添加剂，这些溶剂或添加剂不应影响受试样品的或引起，同时还应设相应的溶剂或添加剂对照组。9.4 6.4&染毒途径9.4.1 6.4.1&经口如果受试样品可通过胃吸收，最好选用经口途径。可将受试样品混入饲料或饮水中喂饲，每周7d染毒；也可采用灌胃，最好是每周7d染毒，每周灌胃5d也是可以接受的。但染毒停顿可使动物得到恢复，会影响结果及最后的评价。9.4.2 6.4.2&经皮皮肤接触方式可能是用于人类接触该化学品的一个主要途径，可作为诱发皮肤病变的试验模型。最好每周染毒7d，也可每周染毒5d。具体染毒方法参照GBZ/T 240.25（慢性经皮）。9.4.3 6.4.3&经呼吸道吸入9.4.3.1 6.4.3.1&染毒时间按方式是每天6h，每周5 d（称间歇暴露方式）；按物接触方式为每天23 h，留下
约th给动物喂食和清理染毒柜，每周7d（称连续暴露方式）。染毒时间从染毒柜达到预定浓度开始计算。无论那种暴露方式，浓度都要求恒定。动物在这两种暴露方式中的主要不同是间歇暴露的动物每天有17 h～18 h恢复，而且在周末恢复时间更长。
染毒方式取决于试验设计和人类主要的接触方式。虽然连续暴露方式能够环境暴露条件，但对设备的要求更高，如提供饮水和饲料设置、发生装置、浓度监测装置等。间歇暴露方式的染毒柜要求较低，且在染毒过程可不必提供饮水和饲料（最好能提供饮水）。9.4.3.2 6.4.3.2&染毒柜染毒柜的设计应保证能达到12次/h～15次/h;柜内19%左右；柜内受试样品浓度均匀；对照组与浓度组动物用柜的设计完全一致；应保证笼内动物不太，使动物能最大限度接触受试样品；动物所占体积不超过染毒柜体积的5%；染毒柜应一定的负压，以防受试样品意出。9.4.3.3 6.4.3.3&物理参数监测物理参数的监测项目及要求如下：
——必须连续监测，保证管道通畅以及各个染毒柜条件相同：
——空气流量：需连续监测；
——柜内受试样品浓度：尽量保持恒定；
——柜内温湿度：温度22℃±2℃，湿度30%～70%（以水为的受试样品染毒时除外），应连续监测；
——粒径：粒子应是可吸人大小，在动物检测。在气溶胶发生装置调试时要多做检测，稳定后期检测。
9.5 6.5&染毒周期慢性试验/致癌试验应尽量覆盖动物的生命期，曾有建议致癌试验应终生染毒，但考虑到部分动物的寿命比平均寿命长许多，如果到全部动物死亡才结束，则试验可能不必要地拖长。因此，在动物寿命大部分的时间染毒即可，因为绝大多数化学品如果有致癌性的话，在这段时间应可出现。
小鼠和仓鼠通常染毒18个月，大鼠通常为24个月。如果选用的动物种系寿命较长或动物自发肿瘤发生率较低，如小鼠和仓鼠应染毒24个月，大鼠30个月。
如果最低剂量或对照组动物存活率只有25%时，可以结束试验。如两性别有明显差异，应将雌雄性动物的试验视为两个试验，其结束的时间也可不同。个别情况下因受试样品毒性明显而造成高剂量组动物过早死亡，此时不应结束试验。
如需提前剖杀动物（至少包括高剂量组雌雄各20只和对照组雌雄各10只），至少应该染毒12个月以上。其资料用于评价和受试样品有关的慢性毒性作用，但并非因老年性改变所导致的病理改变。
动物损失在任何一组都不能高于10%。9.6 6.6&临床观察6.6.1&试验期内每天应至少详细观察一次。必要时还应增加观察次数，并采取适当措施减少动物损失，如对死亡动物进行，对质弱或濒死动物、处死、冷藏并剖验，并仔细记录毒性作用的开始时间及其进展情况。
6.6.2&应记录所有动物临床表现和死亡情况，特别应注意肿瘤的发生和发展，如肿瘤出现的时间、部位、大小、外观和进展情况。
6.6.3&逐个记录体重变化，前13周每周记录一次，此后每4周记录一次。摄食量在前13周每周记录一次，此后如动物健康状况或体重无异常改变则至少一个月记录一次。经饮水染毒时应记录饮水量，以便计算受试样品摄入量。
6.6.4&建议在动物染毒前和染毒后，最好对所有实验动物，至少应对高剂量组和对照组动物，使用镜或其他有关设备进行眼科检查。若发现动物有眼科变化则应对所有动物进行检查。9.7 6.7&临床检查9.7.1 6.7.1&血常规检查和其他血液指标检查检查指标可包括浓度、、、数、与、等指标。在染毒开始后第3个月和第6个月各检查一次（如果没有该种动物的历史资料时，可在试验开始时做正常值），此后每隔约6个月检查一次，试验结束时检查一次。大鼠每组每性别可检查10只，非啮齿类动物应全部检查。每次检查的动物最好相同。
在试验过程中如有动物健康状况恶化，对该动物作。白细胞分类计数通常先在高剂量组和对照组进行，如高剂量组有问题才依次再检查较低剂量组动物。9.7.2 6.7.2&尿液检查收集各组动物尿样进行分析，大鼠每组每性别可检查10只，非啮齿类动物应全部检查，每次检查的动物最好相同，检查时间间隔与一致。
的常规检查包括外观、、、和血细胞。如尿样分析可作为或观察得到的毒性指标，则可增加有关的项目。9.7.3 6.7.3&临床生化检查在染毒开始后第3个月和第6个月各检查一次，此后每隔约6个月检查一次，试验结束时检查一次。大鼠每组每性别可检查10只，非啮齿类动物应全部检查。每次检查的动物最好相同。
检查指标主要包括（ALT）、（）、（BUN）、肌酐（）、（Alb）、（）。如有必要还应做、钙（）、磷（P）、氯（）、钠（）、钾（K）、空腹（）（禁食时间要适当）、（ALP）与。在某些情况下，还须检测与肝或其他器官有关的酶和，以及、、、（ChE）活性析。如出现肉眼可见的脏器改变，可增加与之相应的生化指标。还可增加其他脏器以进一步对观察到的毒性反应进行研究。9.7.4 6.7.4&眼科检查建议在动物染毒前和染毒后，对所有实验动物，至少应对高剂量组和对照组动物，使用眼科镜或其他有关设备进行眼科检查。若发现动物有眼科变化则应对所有动物进行检查。9.7.5 6.7.5&大体解剖所有动物，包括在试验过程中死亡或濒死而被处死的动物均应进行大体解剖。如果处死动物，处死前应收集其血样进行白细胞分类计数。所有肉眼可见病变、肿瘤或可疑肿瘤组织。应分析大体解剖与病理组织学检查结果的对应情况。
所有的器官组织都应保存。一般包括下列器官和组织：脑、、（包括）、、肺（包括）、、主、、肝、脾、肾、、、胃、、空肠、、、、、、、淋巴结、、、附属器官、雌性乳腺、皮肤、、外周神经、（颈，胸，腰段）、或（包括）和眼睛。肺和膀胱用固定剂填充能保存更好。在吸入试验，整个的组织器官包括鼻、等均应检查。脑、肝、脾、肾、肾上腺、性腺需称重，大鼠每组每性别可称10只，非啮齿类动物还应包括甲状腺及甲状旁腺。9.7.6 6.7.6&病理组织学检查6.7.6.1&应详细描述病变情况，特别是增生、和癌变情况。
6.7.6.2&对所有肉眼可见的肿瘤和异常的组织器官应进行病理组织学检查。
6.7.6.3&对在试验中途死亡或处死的动物、所有高剂量组和对照组动物的组织器官进行病理组织学检查并详细描述。
6.7.6.4&试验结果证明某一剂量组的动物正常寿命发生明显改变或诱发了影响毒性反应的效应，则下一个剂量组也应做病理组织学检查。
6.7.6.5&如果怀疑某种病变是由受试样品引起的，则应对所有剂量组动物的相应器官和组织进行病理组织学检查。
6.7.6.6&某一剂量组病理组织学检查有问题时，下一剂量组需作病理组织学检查。
6.7.6.7&如高剂量组与对照组病理组织学检查存在明显差别，则其他剂量组的相应器官和组织也应进行病理组织学检查。
6.7.6.8&需参考受试动物自发病变的资料（如相同试验条件下的历史资料）。10 7&数据处理与结果评价10.1 7.1&数据处理可通过表格形式总结试验结果。对所有数据应采用适当的统计学方法进行评价，统计学方法应在试验设计时确定。
试验组与对照组动物的平均寿命要基本相同，如果差别较大将会影响试验结果的可靠性。因肿瘤发生率和动物寿系极大，统计分析试验结果时，应列出各组动物的平均寿命。10.2 7.2&结果评价10.2.1 7.2.1&慢性毒性的评价应结合试验结果，并考虑到指标剖及病理组织学检查结果进行。毒性评价应包括受试样品染毒剂量与是否出现毒性反应、毒性反应的发生率及其程度之间的关系。这些包括或临床异常、肉眼可见的损伤、、体重变化情况、死亡效应以及其他一般或特殊的毒性作用。成功的慢性试验应能够提出在评价中有意义的。10.2.2 7.2.2&致癌性评价7.2.2.1&肿瘤发生率：
肿瘤发生率是整个试验终结时患肿瘤动物数在有效动物总数中所占的百分率。有效动物总数指最早出现肿瘤时的存物总数。
7.2.2.2&在分析受试样品致癌性时应注意：
a）&不常见的肿瘤类型；
b）&在多个部位发生肿瘤；
c）&不同染毒途经均诱发肿瘤；
d）&在不同种系动物或两性别动物均诱发肿瘤；
e）&从癌前病变到癌变的进展情况；
f）&癌前病变的缩短；
h）&肿瘤异常增大或增多；
i）&的比例；
j）&剂量一效应关系显著。
7.2.2.3&致癌试验阳性的标准：
试验组与对照组之间的数据经统计学处理后，以下任何一项有显著性差异即可认为受试样品的致癌作用为阳性：
——肿瘤只发生在剂量组动物中，对照组无该类型肿瘤；
——剂量组与对照组动物均发生肿瘤，但剂量组发生率明显增高；
——剂量组动物中多发性肿瘤明显，对照组中无多发性或只少数动物有多发性肿瘤；
——剂量组与对照组动物肿瘤的发生率无显著性差异，但剂量组中肿瘤发生的时间较早。
必须指出，染毒组和对照组肿瘤发生率差别不明显，但癌前病变差别显著时，不能轻易否定受试样品的致癌性。
另外，自发性肿瘤一般只出现于生命较晚和好发于或与功能有密切联系的组织，如垂体、肾上腺、及乳腺等。
在试验中，两别，3个剂量水平（其中一个接近），每组动物数至少50只，试验组肿瘤发生率与对照组无差异时，可判定本试验结果为致癌阴性。11 8&评价报告除GBZ/T 240.1规定的一般项目外，评价报告还应包括以下内容：
a）&肿瘤发生的时间及其发展情况；
b）&眼科检查结果；
c）&按性别和剂量的大体解剖和组织检查，说明肉眼可见和镜检病变的性质；
d）&病理组织学检查所见的详细描述；
e）&慢性毒性表现、靶器官、NOAEL;
f）&数据处理和结果评价，包括肿瘤发生率、致癌性试验阳性的判断标准，对结果进行处理的统计学方法。12 9&结果解释慢性毒性/致癌性联合试验能够提供受试样品在长期反复接触时的毒性和致癌性资料，为人类接触化学品的安全评价限值提供依据。一种动物显示受试样品有致癌性或可疑致癌性时，应怀疑该受试样品对人也有致癌性，如果多种（至少为两种）动物致癌性为阴性时，可认为该化学品对人不具致癌性。相关文献
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