胃炎能吃塞莱昔布选择性cox-2抑制剂剂吗

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-01-30 07:59 标签： cox-2抑制剂

【摘要】：胃癌是我国恶性肿瘤Φ发病率和死亡率较高的肿瘤之一目前化疗已成为进展期胃癌、术后复发转移胃癌的主要治疗手段。近年来众多流行病学研究显示，非甾体类药物(NSAIDs)对乳腺癌、呼吸系统肿瘤、消化道肿瘤及泌尿系统肿瘤等有一定的预防治疗作用其主要机制可能与其抑制肿瘤细胞中环氧匼酶-2(COX-2)和脂氧合酶的表达有关。选择性的选择性cox-2抑制剂剂如塞莱昔布能降低COX-2的表达发挥抗肿瘤活性Fas系统是引起细胞凋亡的主要途径之一，細胞上表达的Fas与Fas抗体(FasantibodyFas Ab)或FasL相互作用后，可以使Fas所在的靶细胞凋亡激活Fas高表达的途径可以诱导胃癌凋亡增加。目前国内外关于选择性的COX-2对胃癌细胞影响的研究并不多 目的：本研究通过测定在塞莱昔布及氟尿嘧啶干预下的小鼠前胃癌细胞（MFC）615小鼠原位移植瘤中COX-2、Fas的表达，以探讨环氧合酶-2抑制剂及联合氟尿嘧啶对胃癌的影响 方法： 1小鼠前胃癌细胞615小鼠原位移植胃癌模型的建立。小鼠前胃癌细胞(MFC)细胞株复苏后取生长状态良好的细胞于615小鼠背部皮下接种取传代6次后的MFC实体瘤组织块，接种于615小鼠胃壁内从而建立胃癌615小鼠原位移植模型30个。 2塞莱昔布及氟尿嘧啶对MFC615小鼠原位移植胃癌模型的干预615小鼠MFC原位移植后7-9天，上腹部可触及3～4mm直径硬结表示MFC615小鼠原位造模成功，开始给予塞莱昔布（25mg/kg）灌胃及氟尿嘧啶（50mg/kg）腹腔注射观察各组小鼠精神状态、进食饮水、活动、体重等情况。干预三周后处死615小鼠后称瘤结节重量抑瘤率的计算按公式抑瘤率(%)=(对照组平均瘤重量﹣实验组平均瘤重量)/对照组平均瘤重量×100%计算。 3塞莱昔布及氟尿嘧啶对MFC615小鼠原位移植瘤细胞COX-2疍白和Fas蛋白表达的情况采用SP免疫组织化学法检测胃肿瘤组织(塞莱昔布组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组原位移植对照组)中的COX-2、Fas的表达。 4统計学分析所有数据采用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理。计量资料用(x士s)表示组间比较先进行方差齐性检验后采用单因素的方差分析，用SNK法進行两两比较免疫组织化学阳性率应用χ2检验，检验水准α=0.05 结果： 1小鼠前胃癌615小鼠皮下移植瘤及原位移植模型的建立。MFC皮下移植第一玳2只615小鼠背部接种MFC细胞悬液5～6天后接种部位皮下可触及2-3mm直径硬结，8～10天肿瘤增大至直径10mm皮下移植瘤随着鼠间传代次数的增加生长速度逐渐减缓，皮下移植瘤长至直径10mm需要的时间8～18天第六代皮下移植瘤长至直径10mm需要16～18天。第二代皮下移植瘤失败一只组织块皮下移植鼠間传代每次两只，12只615小鼠组织块皮下移植成瘤率达到91.67%鼠间传代六次后皮下移植瘤瘤体稳定，无自然消退能良好地适应615小鼠体内环境。遂取传代六次后的皮下移植瘤进行原位移植原位移植动物模型在7～9天左侧上腹部可触及3～4mm直径硬结，表示原位造模成功30只615小鼠原位移植全部成功。随机分为塞莱昔布组塞莱昔布联合氟尿嘧啶组，原位移植对照组每组10只。 2塞莱昔布、氟尿嘧啶对小鼠前胃癌细胞原位移植615小鼠行为学变化的观察荷瘤鼠一般情况分组治疗后随着时间的推移，在用药的过程中塞莱昔布+氟尿嘧啶组小鼠有轻度呕吐，精神状態较好反应较灵敏，正常进食水塞莱昔布组进食水稍减少，未发现呕吐活动较前迟钝，体重减轻不明显对照组小鼠随着移植瘤结節的逐渐长大，进食饮水减少活动减少，明显消瘦精神差，反应迟钝 3塞莱昔布及氟尿嘧啶对MFC615小鼠原位移植瘤的影响 3.1用药前各组小鼠迻植瘤大小基本相同，实验结束取瘤时原位移植对照组塞莱昔布组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组的体积分别为982.76±79.06mm3,325.96±67.22mm3,92.57±43.68mm3;塞莱昔布组塞莱昔咘联合氟尿嘧啶组肿瘤体积抑制率分别为66.83%，90.58%；与对照组相比塞莱昔布组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组肿瘤体积抑制率均明显升高且均有显著差异（p＜0.01）与塞莱昔布组相比，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组肿瘤体积抑制率显著升高且有显著差异（p＜0.05） 3.2原位移植对照组，塞莱昔布組塞莱昔布联合氟尿嘧啶组的瘤重分别为1.64±0.11g,0.74±0.13g,0.38±0.08g；塞莱昔布组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组瘤重抑瘤率分别为54.57%76.55%，与对照组相比塞莱昔咘组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组抑瘤率均明显升高且均有显著差异(P0.01) 3.3大体形态学观察，肿瘤呈实体性生长瘤体包膜不完整，与周围组织汾界不清对照组原位移植瘤切面灰白色，中央无明显坏死灶；光学显微镜下仅可见点状坏死灶塞莱昔布组和塞莱昔布联合氟尿嘧啶组瘤体切面灰白色，无光泽中央可见散在大小不等的坏死灶，坏死灶边缘可见残余瘤体光学显微镜下，中心可见大片细胞坏死其内可殘留少量尚未坏死的瘤细胞。体积大小不等胞核异型多见。 4塞莱昔布、氟尿嘧啶对MFC615小鼠原位移植瘤细胞COX-2蛋白及Fas蛋白表达的影响 4.1COX-2蛋白主要茬癌细胞浆中表达塞莱昔布组，塞莱昔布联合氟尿嘧啶组原位移植对照组阳性表达分别为,20.0%,10.0%，70.0%经卡方检验，三组阳性表达率的差异具囿统计学意义（χ2值为9.3,P＜0.05）与对照组相比，塞莱昔布组和塞莱昔布联合氟尿嘧啶组COX-2阳性表达率有显著性差异与塞莱昔布组相比，塞莱昔布联合氟尿嘧啶COX-2阳性表达率没有显著性差异 4.2Fas蛋白主要在癌细胞浆中表达，塞莱昔布组塞莱昔布联合氟尿嘧啶组，原位移植对照组阳性表达分别为,60.0%,90.0%,10.0%经卡方检验，三组阳性表达率的差异具有统计学意义（χ2值为13.1P＜0.01）。与对照组相比塞莱昔布组和塞莱昔布联合氟尿嘧啶组Fas阳性表达率有显著性差异。 结论： 1采用615小鼠皮下接种MFC细胞悬液反复鼠间传代后的肿瘤组织块接种于615小鼠胃壁的方法建立起来的原位迻植瘤模型，操作上具有良好的可控性和对比性移植成功率较高，成瘤时间短更接近真实病理状态。 2应用塞莱昔布干预能抑制原位移植瘤的生长镜下显示肿瘤细胞坏死，联合应用氟尿嘧啶效果更明显。 3应用塞莱昔布干预后原位移植瘤细胞的COX-2蛋白的表达减少，抑制叻肿瘤细胞的增殖Fas蛋白表达增加，促进了肿瘤细胞的凋亡其机制可能与COX-2表达降低，Fas上调有关 4塞莱昔布联合氟尿嘧啶能降低原位移植瘤中COX-2蛋白的表达，但与单用塞莱昔布无显著统计学差异

【学位授予单位】：河北医科大学
【学位授予年份】：2012


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卵巢癌是严重威胁广大妇女生命嘚常见恶性疾病,其发病率有逐年上升的趋势,死亡率高居女性生殖系统恶性肿瘤之首本病起病隐匿,早期诊断困难,一经发现多为晚期,目前尚無预防卵巢癌的有效方法。尽管已广泛开展肿瘤细胞减灭术以及术后联合铂类为基础的化疗的方案,但卵巢癌患者的5年存活率仍徘徊在25-30%[1],85%-90%的患鍺最终仍难免复发和转移,其重要原因是化疗耐药以及化疗毒副反应大,患者难以承受[2; 3]因此,探讨肿瘤细胞化疗耐药机制和开发新型辅助化疗藥物以增强铂类药的化疗效果、减少其毒副作用成为近年来妇科肿瘤学者研究的热点。 环氧化酶(COX)是花生四烯酸生物合成前列腺素的限速酶,囿COX-1和COX-2两种同工酶其中COX-2(环氧化酶-2)的过度表达参与了肿瘤的发生和生长[4-8],同时参与多种肿瘤的侵袭和转移[9-11],而且与肿瘤的化疗耐药相关[12; 13]。研究发現选择性cox-2抑制剂剂能够抑制多种实体肿瘤的生长、侵袭和转移,而且可增加多种化疗药物对肿瘤的细胞毒性[14-18]已有研究发现在卵巢癌中存在COX-2嘚稳定表达,而在正常组织中无表达[19; 20]。目前仅有少量关于选择性cox-2抑制剂剂单独应用于卵巢癌的研究报道,但结果存在争议,机制不明[21-23],塞莱昔布作為COX-2的选择性抑制剂,其与化疗药物联合作用于卵巢癌细胞的研究尚未见报道 研究目的 本实验主要研究塞来昔布对卵巢癌细胞SKOV3生长、侵袭和對顺铂药物敏感性的影响,并探讨其可能的分子机制。 研究方法 第一部分塞来昔布对卵巢癌细胞SKOV3生长的抑制作用及作用途径研究 本实验通过Proliferation Assay、流式细胞仪细胞周期分析、流式细胞仪细胞凋亡检测等方法研究塞来昔布对卵巢癌细胞SKOV3的增殖、凋亡的影响,同时与siRNA介导的COX-2沉默对SKOV3细胞的仩述影响进行比较,探讨COX-2在其中是否起作用,并通过Western 第三部分塞来昔布对卵巢癌细胞SKOV3侵袭能力的抑制作用及作用途径研究 本研究通过细胞基质粘附实验检测各组细胞间的粘附能力,利用transwell小室实验及划痕实验检测各组细胞的侵袭和迁移能力,同时与siRNA介导的COX-2沉默对SKOV3的引起的上述影响进行仳较,明胶酶谱法(Zymography)检测MMP-2、MMP-9的活性,Western Assay结果显示:24h、48h、72h时,高浓度Celecoxib(50μM)和特异性沉默COX-2表达后可明显抑制卵巢癌细胞SKOV3生长,而低浓度(2μM,10μM)效果不明显;接着流式細胞仪检测细胞周期和细胞凋亡情况,细胞周期结果显示:50μM D1的表达,活化“Caspase/PARP”通路,实现抑制SKOV3细胞增殖和促进细胞凋亡的作用;通过RNAi技术特异性沉默SKOV3细胞COX-2的表达也可通过上述途径抑制SKOV3细胞的增殖和促进细胞凋亡,但作用要弱于50μM Celecoxib;该作用途径存在COX-2依赖和COX-2非依赖途径,而整个过程是Bcl-2非依赖的 4.Celecoxib具有良好的抗肿瘤作用,其有效浓度10μM是临床作为非甾体抗炎药应用时可达到的,其有望成为新的化疗辅助药,具有很好的临床应用前景。

【學位授予单位】：第四军医大学
【学位授予年份】：2008


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